揭示肝癌代谢调控新机制

近日，大连医科大学附属第一医院肝胆外科主任谭广教授团队与中科院大连化学物理研究所许国旺研究员团队、朴海龙研究员团队合作完成肝癌原创研究并取得重大突破，相关最前沿研究成果在国际及国内期刊中的连续发表，其中团队署名文章“USP22 regulates lipidome accumulation by stabilizing PPARγ in hepatocellular carcinoma”在国际期刊《自然·通讯》发表，谭广教授团队中的宁振副教授为第一作者，这也标志着该项研究得到业界的广泛认同和好评，大医一院肝胆外科的科研实力和影响力得到国际及国内同行高度认可。

据悉，谭广教授团队带领的辽宁省肝胆胰靶向药物重点实验室，与中科院大连化学物理研究所许国旺研究员带领的生物分子高分辨分离分析及代谢组学研究组及朴海龙研究员团队紧密合作，在肝癌的早期诊断、代谢分型、预后标志物发现、空间代谢异常分析等领域孜孜不倦地展开深入研究。

“代谢重编程是肿瘤的重要特征之一。”谭广教授介绍说，肝脏是体内三大营养物质糖、脂质、氨基酸代谢的重要枢纽。肝细胞癌（HCC）中可呈现多种特征性代谢改变，如有氧糖酵解增加、脂肪从头合成增强、谷氨酰胺分解代谢加速和氧化还原代谢失衡等，从而为快速生长和增殖的肿瘤细胞提供能量和生物大分子合成原料。肿瘤代谢重编程过程受代谢酶活性改变、基因表达异常、信号转导通路失调等多因素调节。深入研究HCC的代谢特征及调控机制对于以肿瘤代谢为靶点的新型抗代谢药物的研发至关重要。

宁振副教授表示，团队研究人员首先通过基于液相色谱-质谱联用（LC-MS）的代谢组学检测及USP家族蛋白表达分析筛选发现去泛素化酶USP22与HCC脂质合成具有显著相关性。随后通过转录组学、蛋白质组、代谢组检测及大量分子生物学实验发现过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是USP22参与肝癌脂质代谢的重要中间分子。USP22能够去除 PPARγ多个赖氨酸位点的K48泛素链稳定其表达，并进一步激活PPARγ靶基因ACACA及ACLY的转录。进一步的临床分析及体内研究证实，USP22与PPARγ、ACC、ACLY的表达呈显著正相关性，这些因子的高表达提示HCC患者更差的预后。干扰USP22-PPARγ-ACC/ACLY信号传导途径能够显著抑制HCC细胞的脂质合成及肿瘤生长。该项研究为靶向脂质合成的HCC治疗模式提供了新的思路，鉴于USP22在促进肿瘤发生上的关键作用及其在癌细胞中的异常表达，其有望成为HCC的潜在治疗靶点。